Durante su adolescencia Mitchell recorre gran parte del mundo gracias a su carrera como modelo pero, finalmente, decide volver a Toronto para estudiar actuación. Después de iniciar sus estudios en la que sería su primera escuela de teatro, Mitchell es seleccionada para aparecer en Degrassi: La siguiente generación, la popular y exitosa serie canadiense, aunque solo aparece como extra (una modelo).
En 2010, Shay logra obtener un rol regular en la serie original de Disney XD, Aaron Stone, interpretando a la animadora Irina Webber.
En enero de 2010, da su gran salto a la fama, consiguiendo el papel de Emily Fields en serie de Freeform Pretty Little Liars, transmitida en Latinoamérica por TNT Series, Boomerang Latinoamérica y Glitz*. En España es transmitida por la cadena MTV. A pesar de las múltiples críticas recibidas, la serie ganó popularidad rápidamente, siendo renovada por una séptima temporada.
Además, Mitchell tuvo una aparición en el vídeo musical de Sean Paul - Hold My Hand y en Junio de 2016 destacó su participación en el videoclip "Under you" de Nick Jonas.
El 17 de noviembre de 2014 abre su propio canal de YouTube, "Shay Mitchell", que cuenta con un millón de suscriptores. Además, también ha hecho incursiones en el mundo de la literatura, siendo coautora de la novela Bliss, junto a Michaela Blaney (2015).
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